Ed 1946. április 12-én született az ohio-i Youngstown-ban, egy acélmunkás apa és egy szociálismunkás anya legidősebb gyermekeként. Pályája elején többek között csapos, acélmunkás és használtautó kereskedő is volt (cipőbolt eladó nem =P) Két évig az Ohio-i egyetemen tanult művészetet és történelmet, majd a Youngstown-i egyetemen folytatta tanulmányait. Már ekkor is kacsintgatott a színpad felé, de legnagyobb szenvedélye a foci volt ("csak a csajok, a haverok és a sport érdekelt akkoriban"), amelyet mindkét egyetemen űzött. 1969-ben be is válogatták a Pittsburgh Steelers csapatába, de hamar kidobták. Elkeseredésében a színpad felé vette az irányt. Bár a legelső meghallgatásokon nem járt sikerrel, egy Burt Lancester paródiával végül sikerült felhívnia magára a figyelmet, és szerepet kapott; az Antigonéban a görög őr szerepével jutalmazták. A kis szerepet nagyobbak követték, és több évig játszott a Youngstown-i színházban. Ezidőalatt egykori iskolája, az Ursuline Gimnázium-ban helyettes tanárként hatodikosokat tanított. Harmincévesen rájött, hogy akármennyire szereti is a tanítást, igazi hivatása mégis a színészet. 1977-ben költözött New York-ba. Sokáig a 79. utcai Imperial Court Hotel-ben lakott. 1979-ben a Knockout c. Broadway előadással sikerült felhívnia magára a szakma figyelmét. A következő években folyamatosan dolgozott színházakban, és szép lassan a filmes és tévés karrierje is beindult! Legeslegelső filmje még 1972-ből való: a Deliverance c. Jon Voight/Burt Reynolds krimiben volt egy apró szerepe.Csak évekkel később, 1980-ban állt újra kamerák elé a Cruising-ban. Egy másik 1982-es sikersorozatban, a Cheersben is ő lett volna az eredetileg a főszereplő, ám az 1993-ig futó sitcomba végül mégis Ted Dansont válogatták be, aki ezzel sztár lett. A korábbi kudarcok miatt Ed azért érthetően szkeptikus volt, még miután megkapta a cipőbolti eladó szerepét, akkor is. Hisz jól tudta, milyen öldöklő harc folyik a tévétársaságok között. Arra számított, hogy hat epizódnál többet garantáltan nem fog megérni a széria. A sorozat az Egy rém rendes család (Married... with Children) címet kapta, és egészen 259 epizódig jutottak. Ed O'Neill jelenleg a kaliforniai Venice-ben él (feltételezett címe, ahova érdemes megpróbálni levelet írni: 2607 Grand Canal,Venice CA 90291). Feleségével (akit egyébként két rémrendes epizódban is láthattunk) szétváltak a kilencvenes évek első felében, de jelenleg újra együtt vannak. A különélésük alatt is s megmaradt közöttük a jó kapcsolat. O'Neill azalatt is elragadtatva nyilatkozott róla. Kislányuk 1999-ben született meg.

Érdekességek vele kapcsolatban: Születési dátuma (ápr. 12.) a sorozatban Peggy születésnapja

 Szerepelt a Miami Vice 2. részében

 1992-ben és 1993-ban Arany Glóbusz-díjra jelölték. Se Ed, se a sorozat soha nem nyert végül Glóbuszt, se Emmy-díjat.

 Szemüveges. (A sorozatban is egyszer szemüveget kapott, de maradandó sérüléseket szenvedett, ugyanis így meglátta a családját) =DD